Скачать (136 Кб)

На что действуют гормоны?

Кандидат медицинских наук Н. Р. Аблаев
Химия и Жизнь №6, 1980 г., с. 28-32

В человеческом организме вырабатывается множество гормонов, и все они разные. Одни образуются в самом головном мозге - в гипоталамусе, другие - в мозговом придатке гипофизе, третьи - в периферийных железах внутренней секреции: надпочечниках, щитовидной, поджелудочной, половых железах. Одни гормоны - сложные белковые соединения, состоящие из сотен аминокислот; другие - низкомолекулярные пептиды; третьи - производные полициклических углеводородов.

Столь же разнообразно и действие гормонов: одни, как инсулин или глюкагон, регулируют какой-то строго определенный биохимический процесс, другие, как соматотропин, влияют на разные стороны жизнедеятельности организма; кортикостероидные гормоны, вырабатываемые в моменты стресса, приходят нам на помощь при всяческих невзгодах, а благодаря половым гормонам - андрогенам и эстрогенам мы можем радоваться жизни, посвящать своим любимым лучшие творения, сражаться ради них и петь им серенады...

Но в этой статье речь пойдет не о том, чем отличаются друг от друга эти многочисленные гормоны, а о том, в чем они друг на друга похожи. Оказывается, при всем многообразии их структур и функций в основе действия любого гормона на любую клетку организма лежат одни и те же принципы, сходные механизмы и процессы.

КАК УЗНАТЬ "СВОЙ" ГОРМОН?

Каждый гормон, где бы он ни был синтезирован, попадает в кровь и циркулирует вместе с ней, встречаясь на своем пути с клетками всевозможных типов. Но далеко не все клетки проявляют к нему какое бы то ни было внимание. Они, оказывается, весьма разборчивы и реагируют на присутствие в крови лишь одного или нескольких, но тоже строго определенных гормонов. Например, клетки коркового слоя надпочечников начинают вырабатывать гидрокортизон только в том случае, если до них доберется посланный гипофизом адренокор-тикотропный гормон (АКТГ), клетки щитовидной железы выбрасывают в кровь свои запасы тироксина и трииодтиронина лишь при встрече с тиреотропным гормоном (ТТГ). Более общительны клетки мышц, печени и особенно жировой ткани: они отзываются на появление в крови многих гормонов - инсулина, глюкагона, адреналина, тироксина, гидрокортизона и некоторых других; но и они на каждый из этих гормонов реагируют по-разному.

Как же клетки наших органов и тканей узнают о присутствии в крови предназначенного для них гормона?

ЧТО ТАКОЕ РЕЦЕПТОР

Очевидно, что клетки должны располагать какими-то приспособлениями, благодаря которым они могут избирательно взаимодействовать с определенным гормоном: распознать его и передать сигнал о его присутствии другим структурам клетки, которые должны на этот сигнал прореагировать.

Такие приспособления, позволяющие клеткам узнавать нужные гормоны, действительно существуют - они называются рецепторами. Каждый гормон способен действовать только на один определенный рецептор. А так как каждый гормон своим химическим строением отличается от всех других, то не меньшее разнообразие должно быть характерно и для гормональных рецепторов. От того, какие именно рецепторы содержит та или иная клетка, и зависит, какой гормон сможет оказать на нее свое регулирующее влияние. Клетки коры надпочечников, например, содержат рецепторы, чувствительные лишь к АКТГ, клетки щитовидной железы - только к ТТГ. Клетки же жировой ткани, печени, мышц обладают одновременно несколькими типами рецепторов, поэтому они изменяют свою активность под влиянием нескольких гормонов. Те клетки, которые содержат рецепторы для того или иного гормона, называются его клетками-мишенями.

Концентрация гормонов в крови обычно чрезвычайно низка - около 10^-7·10^-8 моля. Тем не менее специфическое действие многих гормонов обнаруживается уже через несколько минут после того, как они из соответствующих желез поступают в кровь. Очевидно, между рецептором и гормоном существует весьма сильное химическое сродство, благодаря которому клетка-мишень улавливает предназначенный для нее химический сигнал с не меньшей чувствительностью, чем хороший радиоприемник ловит сигнал нужной станции.

С помощью разных хитроумных способов удалось доказать, что рецепторы для большинства белковых гормонов располагаются на наружной поверхности клеток-мишеней. Например, если достаточно крепко присоединить к инсулину или АКТГ какую-нибудь крупную инертную молекулу вроде целлюлозы, то с таким "прицепом" гормон заведомо не сможет проникнуть внутрь клетки,- и тем не менее добавление такого препарата к клеткам-мишеням окажет на них такое же действие, как и свободный гормон. Значит, для передачи своего сигнала таким гормонам вовсе не обязательно попадать внутрь клетки.

Лишь гормоны тиреоидные и стероидные (тироксин, гормоны коры надпочечников и половые гормоны), как выяснилось, способны довольно легко преодолевать преграду, образуемую клеточной оболочкой, и попадать внутрь клеток, где они взаимодействуют с определенными белками цитоплазмы и ядер клетки,- эти белки и служат для таких гормонов рецепторами. Впрочем, об этой группе гормонов мы поговорим несколько позже.

КАК РАБОТАЮТ РЕЦЕПТОРЫ

Итак, гормон, поступивший с кровью, присоединился к рецептору, расположенному на поверхности соответствующей клетки-мишени. Очевидно, в жизнедеятельности клетки теперь должны произойти какие-то изменения: именно таков смысл сигнала, принесенного гормоном. Как же этот сигнал попадает внутрь клетки и что происходит потом? Основную часть рецептора составляют мембранные белки. Белковую природу имеет и тот участок рецептора, который непосредственно взаимодействует с гормоном,- его активный центр. А любой белок чрезвычайно чувствителен к химическим воздействиям. Как только гормон присоединяется к рецептору, это тут же отражается на конформации рецепторного белка - точно так же, как изменяется форма полиэтиленового мешочка с водой, если положить на него какой-нибудь груз.

Благодаря изменению конформации рецепторного белка и передается внутрь клетки сигнал, принесенный гормоном. Дело в том, что на внутренней стороне клеточной мембраны расположены молекулы фермента аденилатциклазы, тесно связанные с рецепторами. Изменения, происходящие в рецепторе при соединении с гормоном, изменяют и конформацию этого фермента - он и служит, таким образом, приемником поступающего сигнала.

А дальше в клетке разворачивается целый многоступенчатый каскад процессов, первоначальным толчком к которому стало взаимодействие гормона с рецептором. Все дальнейшее отчасти напоминает детскую сказку о козе: "Огонь пошел камень палить, камень пошел топор тупить, топор пошел дубье рубить, дубье пошло людей бить, люди пошли медведя стрелять, медведь пошел волков драть, волки пошли козу гнать"...

Аденилатциклаза, изменив свою конфигурацию, активируется; под действием этого фермента ускоряется образование из АТФ очень важного промежуточного продукта - циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который и служит главным внутриклеточным посредником в механизмах гормональной регуляции. Он активирует фермент протеинкиназу. Активная протеинкиназа в свою очередь катализирует присоединение фосфата к различным внутриклеточным белкам-ферментам, что изменяет их конфирмационное и функциональное состояние: в одних случаях активность ферментов повышается, в других, наоборот, снижается. Например, фосфорилаза, которая способствует расщеплению в тканях запасного полисахарида гликогена и превращению его в глюкозу, под действием протеинкиназы активируется; активируется и липаза, ускоряющая расщепление жиров. В результате в клетке повышается содержание глюкозы и жирных кислот, которые служат биологическим горючим, снабжая энергией процессы жизнедеятельности (в данном случае ту самую "козу", ради которой и выстраивается вся цепочка). С другой стороны, активность ферментов, катализирующих обратный процесс - синтез гликогена и жиров,- под действием протеинкиназы снижается.

Через эту систему аденилатциклаза - цАМФ - протеинкиназа действуют очень многие гормоны, в том числе гормоны, выделяемые гипоталамусом и передней долей гипофиза, глюкагон, адреналин, норадреналин. И все они в конечном счете вызывают в клетке одни и те же процессы.

Но если так, то где же та специфичность действия гормонов, о которой мы столько говорили? И для чего нужно так много разных гормонов, если все они действуют на клетку одинаково?

Схема действия рецептора, расположенного на поверхности клетки. Непосредственно контактирует с гормоном активный центр рецептора, имеющий к нему структурное сродство. Эффектором - "рабочим органом" системы, принимающим сигнал внутри клетки, служит фермент аденилатциклаэа. Возможны три варианта:
I - рецептор и эффектор образуют единое целое; II - рецептор и эффектор представляют собой различные, но прочно связанные между собой структуры; III - рецептор и эффектор отделены друг от друга, и между ними располагается промежуточное звено - трансдюсер

Все дело в том, что хотя процессы, запускаемые гормонами, и одинаковы во всех клетках, но сами-то клетки разные. Каждый их тип содержит характерный только для этого типа набор ферментов, обусловливающих специализацию таких клеток. Например, в клетках коры надпочечников повышение содержания цАМФ приводит к активации именно тех ферментных систем, которые синтезируют гидрокортизон, а в печеночных клетках активация аденилатциклазы, вызываемая глюкагоном, способствует разложению гликогена и поступлению в кровь глюкозы.

Именно поэтому так важна роль, которую играют в регуляции жизнедеятельности организма гормональные рецепторы,- ведь это от них зависит, в каких именно клетках по сигналу того или иного гормона будут запущены описанные выше каскады реакций, которые хотя сами по себе и однотипны, но в конечном счете приводят к выработке именно веществ, составляющих "фирменное блюдо" данной клетки.

Описанная здесь картина, конечно, не более чем общая принципиальная схема механизмов гормональной регуляции. На самом деле во многих случаях все происходит сложнее. Например, если та или иная ткань может реагировать на несколько разных гормонов, то среди них могут оказаться гормоны-антагонисты, и тогда реакция клеток будет зависеть от соотношения их. Так обстоит дело с инсулином, рецепторы которого тоже расположены на наружной поверхности клеток. В отличие от гормонов, о которых мы говорили выше, взаимодействие инсулина с его рецепторами приводит в первую очередь к повышению проницаемости клеточных мембран для глюкозы, аминокислот и некоторых минеральных соединений. Если в клеточной мембране рядом с рецептором инсулина оказывается рецептор его антагониста глюкагона, то в том случае, когда инсулин первым связался со своим рецептором, состояние мембраны в этом месте изменяется, и рецептор глюкагона теряет способность реагировать на свой гормон - он утрачивает с ним структурное сродство. В результате "огонь нейдет камень палить, камень нейдет топор тупить, топор нейдет дубье рубить" и так далее: не активируется аденилатциклаза, не достигает необходимого уровня содержание в клетке цАМФ, соответствующие ферменты не расщепляют гликоген до глюкозы, а наоборот - из глюкозы синтезируется гликоген...

РЕЦЕПТОРЫ ВНУТРИ КЛЕТКИ

Как мы уже говорили, есть и такие гормоны, рецепторы для которых находятся не на поверхности клетки, а внутри ее - в цитоплазме. Такие рецепторы называют цитоплазматическими. Это тоже белки, способные избирательно взаимодействовать с определенными гормонами, проникающими внутрь клеток: гормонами щитовидной железы (тироксином, трииодтиронином), кортикостероидами (гидрокортизоном, кортикостероном, альдостероном) или половыми гормонами (эстрадиолом, тестостероном). В результате такого взаимодействия образуется активный гормон-рецепторный комплекс, который способен проникнуть (хотя и неизвестно пока, как) в ядро клетки и там активировать определенные гены. Это приводит к синтезу характерных белков-ферментов, которые и ускоряют нужные биохимические процессы. В отдельности, не соединившись друг с другом, ни гормон, ни рецептор в данном случае на жизнедеятельность клетки не влияют - в этом, собственно, и заключается смысл существования таких внутриклеточных рецепторов.

Интересно, что большинство гормонов, действующих на клетку через цитоплазматические рецепторы, активности аденилатциклазы, очевидно, не изменяет. Но зато есть данные о том, что они ускоряют синтез этого фермента, а уж активируется он при посредстве гормональных рецепторов, расположенных на поверхности клетки и реагирующих на присутствие других гормонов - так, как мы рассказывали выше.

Взаимосвязь между действием отдельных гормонов вообще представляет собой в организме, по-видимому, скорее правило, чем исключение. Мы видели, что каждый гормон оказывает влияние на клетку по одному из трех механизмов: он или активирует систему аденилатциклаза - цАМФ - протеинкиназа, которая в свою очередь изменяет активность многих внутриклеточных ферментов (так, например, действуют гормоны гипоталамуса), или повышает проницаемость клеточных мембран для тех или иных метаболитов (инсулин), или же стимулирует синтез белков-ферментов (тиреоидные и стероидные гормоны).

Механизм действия цитоплазматических рецепторов. Гормон, проникший в клетку-мишень, образует с рецептором комплекс, который поступает в ядро и активирует определенные гены, ответственные за синтез специфических ферментов

Но очевидно, что нормальную работу, как отдельных клеток, так и всего организма в целом могут обеспечить только все эти три механизма в комплексе. Синтезируемые клеткой белки-ферменты, например, не обладают раз и навсегда заданной активностью: она регулируется с помощью цАМФ; с другой стороны, для того чтобы активированный фермент мог успешно выполнять свои функции, ему нужно достаточное количество сырья - метаболитов, поступающих в клетку через наружную мембрану. Поэтому нарушение деятельности одной из эндокринных систем редко оказывается изолированным и обычно заметно изменяет и работу других.

РЕЦЕПТОРЫ-ДУБЛЕРЫ И РЕЦЕПТОРЫ-РЕГУЛЯТОРЫ

Клетки организма содержат разное количество рецепторов к разным гормонам. Например, число рецепторов глюкагона в одной клетке печени достигает 110000; инсулина - 250000; в жировой клетке рецепторов того же инсулина всего около 50 000. Одна клетка коры надпочечников может связать до 360 000 молекул АКТГ, в то время как клетка щитовидной железы - лишь около 500 молекул ТТГ. Довольно много в клетках и рецепторов, предназначенных для связывания стероидных гормонов: на долю таких рецепторов приходится около 0,01 % общего содержания белков в цитоплазме.

Можно предполагать, что различие в числе рецепторов отражает разную чувствительность тканей к тем или иным гормонам. Однако прямых выводов из таких цифр делать нельзя. Оказывается, для получения максимального гормонального эффекта вовсе не обязательно, чтобы с гормоном прореагировали все рецепторы клетки-мишени: в некоторых случаях достаточно, чтобы гормон связался всего с 2-10% имеющихся рецепторов. Этот факт вначале сильно озадачил эндокринологов, да и сегодня окончательного объяснения ему нет. По-видимому, дело здесь в том, что одна и та же молекула аденилатциклазы, принимающая внутри клетки сигнал гормона, может быть связана одновременно с несколькими рецепторами на поверхности, и для ее активации и запуска всех последующих процессов достаточно, чтобы сигнал поступил хотя бы на один из этих рецепторов. А с внутриклеточными рецепторами положение иное. Установлено, что участков, с которыми могут взаимодействовать комплексы гормон - рецептор (такие участки называются акцепторами), на ДНК, наоборот, значительно больше, чем молекул белков-рецепторов в клетке...

Изучение гормональных рецепторов началось лишь в последние годы, поэтому постоянно появляются новые факты, вызывающие значительный интерес. Например, все убедительнее подтверждается такая закономерность: чем больше гормона в крови, тем меньше незанятых его рецепторов оказывается в клетках-мишенях, и наоборот, при уменьшении концентрации гормона резко (в 100-1000 раз) повышается чувствительность к нему соответствующих органов и тканей. Биологический смысл этого явления, повидимому, в том, что благодаря ему клетки организма приобретают способность более эффективно улавливать и использовать гормоны при их недостатке и избегать чрезмерного их влияния при избытке.

Остается нераскрытым и механизм изменения числа рецепторов одних гормонов при избытке и недостатке других гормонов. Например, при увеличении содержания в крови гидрокортизона клетки передней доли гипофиза, вырабатывающие ТТГ, становятся менее чувствительными к "своему" гормону тиреолиберину. Почему так происходит, еще не выяснено.

Перечень подобных вопросов можно было бы продолжить. Современная эндокринология достигла уже немалых успехов, однако в этой области еще остается много проблем, решение которых - дело будущего.

ЧТО ЧИТАТЬ О РЕЦЕПТОРАХ ГОРМОНОВ

Биохимия гормонов и гормональной регуляции. Сб. под. ред. Н. А. Юдаева. М., "Наука", 1976.

Взаимодействие гормонов с рецепторами. Сб. под ред. Дж. Леви. М., "Мир", 1979.